CNC tööpingis on soovituslik vedelikud täielikult välja vahetada iganädalaselt. Nad rääkisid, kuidas nad kodu ihkavad, kui õnnelikud ja säravad nad seal on.

Kasvaja supressorvalgud Abstraktne Kolm p53 perekonnaliiget, p53, p63 ja p73, on struktuurilt sarnased ja neil on palju biokeemilisi aktiivsusi. Kuid lisaks oma ühisele põhirollile genoomse truuduse kaitsmisel on mõlemad omandanud erinevad funktsioonid, mis on seotud raku mitmekesiste autonoomsete ja mitteautonoomsete protsessidega. Sarnaselt p53 perekonnale mõjutab hipo signaaliülekandetee paljusid rakulisi protsesse, alates rakutsüklist ja ainevahetusest Binaarsed variandid W5 arengu ja kasvaja supressioonini.

Rohkesti kogunenud andmeid soovitab keerukat ja delikaatset regulatiivset võrku, mis ühendab p53 ja Hippo radu väga konkreetses kontekstis.

See loob Binaarsed variandid W5 mitu kihti, alates vastastikku sõltuvast ja koos toimivast signaalimisest kuni näilise antagonistliku aktiivsuseni. Lisaks võivad USA Forex Bitcoini maakler ja epigeneetilised muutused seda homöostaatilist võrku häirida, Binaarsed variandid W5 teed genoomi ebastabiilsusele ja vähile. See tugevdab vajadust paremini mõista nüansse, mis kontrollivad iga komponendi molekulaarset funktsiooni ja erinevate komponentide vahelist ristkõnet.

Siin vaatleme p53 ja Hippo radade vastastikmõjusid füsioloogiliste kontekstide alamhulgas, keskendudes normaalsetele tüvirakkudele ja arengule, samuti apoptoosi, vananemise ja ainevahetuse reguleerimisele muundatud rakkudes.

Peamine Graafiline abstrakt p53 perekonnaliikmed ja jõehobu raja põhikomponendid suhtlevad mitmel tasandil. Need koos moodustavad tundliku ja kontekstist sõltuva signaalimisvõrgu, millel on raku saatusele sügav ja mitmekesine mõju.

Kasvaja arengu kontekstis teevad Hippo raja põhikomponendid kasvajageneesi pärssimiseks koostööd p53 ja pga, samas kui p53 ja ΔNp63 mutantsed vormid võivad kasvajageneesi soodustamiseks teha koostööd Hippo efektoritega YAP ja TAZ.

Faktid Embrüonaalsete ja somaatiliste tüvirakkude eneseajastuse ja diferentseerumise vaheline tasakaal hõlmab p53, p63, LATS2 ja YAP mitmekihilisi koostoimeid. Hippo raja kinaaside tuumorisupressiivseid funktsioone ja YAP proapoptootilisi funktsioone vahendavad sageli p53 või p Onkogeenne RAS-signaalimine on Hippo-p53 signaalimisvõrgu silmapaistev aktiveerija.

Metaboolse homöostaasi säilitamine nõuab signaali edastamist LATS2 ja p53 vahel, samal ajal kui vähirakkude metabolismi ümberjuhtimine lülitab sisse nii mutantse p53 kui ka YAP onkogeensed funktsioonid. Kui dünaamilised on p53 funktsionaalsed seisundid ja mil määral Hippo rada moduleerib metsiktüüpi p53 tuumori supresseerivaid ja ellujäämist soodustavaid funktsioone?

Mis määrab, kas mutant p53 interakteerub funktsionaalselt YAP või TAZ-ga ja kuidas see interaktsioon muudab mutantse psõltuvaid fenotüüpe? Ligikaudu pooltes inimvähkides on TP53 muteerunud; paljudes ülejäänud pooltes on säilitatud metsiktüüpi wt p53 valgu funktsioon ohustatud üles- või allavoolu regulaatorite dereguleerimisega. Mõlemaid tunnustatakse põhimõtteliselt nende rolli eest Binaarsed variandid W5, p63 on vajalik naha arenguks ja p73 on seotud närvisüsteemi moodustumisega.

DNA kahjustuse korral fosforüülitakse p53 paljude kinaaside poolt, samas kui p73 fosforüülitakse peamiselt c-Abl abil.

Joonista tähtkujud punkthaaval. Cassiopeia tsirkumpolaarne tähtkuju. Binaarne täht σ Cas

YAP seob p63, p73 ja mutp53, kuid mitte w5 p Seda kinaasimoodulit moduleerib hulk ülesvoolu signaale, hõlbustades mitmekesiseid bioloogilisi tulemusi. Hippo signaaliraja võtmetegurite lihtsustatud versioon. TF, transkriptsioonifaktor Parimate hindade kauplemise strateegia pilt Selles ülevaates uurime hüpo ja p53 radade ristandmeid, et paremini mõista vastastikust modulatsiooni ja funktsiooni integreerimist.

Peamised koostoimed ja bioloogilised tulemused on kokku võetud tabelis 1 ja üksikasjalikult kirjeldatud järgmistes osades.

Kuigi spetsiifilisus erineb erinevates bioloogilistes kontekstides, on selge, et need kaks rada on tugevalt läbi põimunud mitmel tasandil. Huvitav on see, et mitmel juhul võib spetsiifiliste komponentide vaheline vestlus põhjustada erinevaid, vahel vastuolulisi, rakulisi tulemusi. Samuti mõjutab kummagi raja dereguleerimine, nagu sageli vähkkasvaja puhul, tugevat mõju vastastikusele rajale ja pikemalt ka raku saatusele. Täissuuruses tabel Tüvirakud ja areng Tugev molekulaarse regulatsiooni võrk säilitab embrüonaalsete tüvirakkude ESC homöostaasi.

Hippo ja p53 radade kaudu signaalimisel on tüvirakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise peene tasakaalu dikteerimisel oluline roll. Näiteks osalevad LATS-kinaasid tasakaalu hoidmisel Binaarsed variandid W5 ja diferentseerumise vahel nii psõltuvate kui ka sõltumatute mehhanismide kaudu.

Lats1 ja Lats2 ekspressiooni pärssimine hiire varajastes embrüodes põhjustab YAP raku hälbe lokaliseerimise tõttu pöördumatut liini valespetsifikatsiooni ja sisemise rakumassi aberrantset polarisatsiooni. Sarnaselt osalevad normaalse arengu ajal Lats2 ja p53 positiivse tagasiside ahelas, et tagada terminali diferentseerumine.

BRCA2 ja Aurora A haaravad jõehobu rada replikatsioonikahvli takerdumise ja mitoosi ajal, et tagada rakkude suure täpsusega jagunemine. Oluline on see, et samaaegne p53 ammendumine võimaldab osaliselt letaalsust päästa, 56, 57, mis viitab nende genoomse terviklikkuse geenide epistaatilisele seosele embrüonaalse arengu ajal. Hippo kinaaside tuum ja p53 toimivad paralleelselt ka arengus, et piirata elundi suurust. Imetajate epidermis on kiiresti uuenev epiteeli kude, mille säilimine sõltub põhikihis elavate epidermise tüvirakkude iseseisevast uuenemisvõimest.

Kopsudes toimivad YAP ja Binaarsed variandid W5 funktsionaalselt koos, et reguleerida hingamisteede epiteeli tüvirakkude homöostaasi. Täiskasvanute hingamisteede basaalsete tüvirakkude diferentseerumise piiramiseks on vajalik püsiv YAP ekspressioon ja pärast vigastust YAP on regeneratiivses koes ülereguleeritud.

Seetõttu on YAP või p63 kadumine seotud diferentseerunud kiletatud rakkude liigse arvuga. Mõlema protsessi erinevused võivad olla aluseks kasvaja tekkele. Vähi tüvirakud YAP kõrgendatud ekspressioon võib koostööd teha p53 kadumisega, et soodustada muudetud diferentseerumisstaatusega vähkide tekkimist nende päritoluraku suhtes. Seega viib p53 deletsioon hiire piimanäärme luminaalsetes rakkudes kloonide laienemiseni, ilma et see kahjustaks luminaalset identiteeti.

Sarnaselt taastab YAP inhibeerimine hepatotsüütide diferentseerumise kaugelearenenud hepatotsellulaarses kartsinoomis HCC. Järgmistes osades vaatame üksikasjalikumalt YAP-p73 pro-apoptootilist moodulit ja proovime piiritleda mehhanisme, mis moduleerivad YAP-i näiliselt vastandlikke rakufunktsioone. Samuti näidati, et p63 seostub YAP-ga kasvajageneesi soodustamiseks. Apoptoosi reguleerimine Rakud, millel on potentsiaalselt transformeeruvad genoomsed aberratsioonid, tuleb kasvajageneesi ennetamiseks kõrvaldada.

Mil määral Hippo tuumori supressorid oma vähivastast funktsiooni realiseerivad, Binaarsed variandid W5 sageli p53 või Omeri aktsiate tehingud aktiivsusest.

MST-juhitud apoptoosi transkriptsiooniline kontroll on Drosophilast imetajateni konserveeritud, kusjuures p53 on kogu evolutsiooni keskseks vahendajaks.

P53 tooni Hippo

Kärbestes aktiveeritakse Hpo MST ortoloog ioniseeriva kiirgusega Drosophila melanogaster p53 Dmp53 sõltuval viisil joonis 2. Tegelikult on Dmp53 ektoopiline ekspressioon Hpo aktiveerimiseks ja rakusurma esilekutsumiseks piisav. Nii wt kui ka mutp53 interakteeruvad funktsionaalselt Hippo raja erinevate komponentidega tahked täidetud ovaalid kas otse või täiendavate tegurite kaudu halli varjutatud ovaalid. Ridade kohal olevad numbrid viitavad väljaandeid, mis kirjeldavad märgitud regulatiivset vektorit Täissuuruses pilt Imetajatel hõlbustavad MST kinaasid apoptoosi peamiselt transkriptsioonist sõltumatute mehhanismide kaudu.

MST1 suurendab apoptoosi, fosforüleerides ja inhibeerides deatsetülaasi SIRT1, suurendades sellega p53 atsetüülimist ja funktsiooni 97 Parim 2021 variandi vahendaja 2.

Nii kärbestes kui ka imetajates on p53 ja MST-l ühised regulatoorsed tegurid. Kas see kujutab endast loomulikku negatiivset tagasisidet silmus p53 ja RASFF1A vahel või ellujäämist soodustavat funktsiooni, mis kasvaja progresseerumisel antakse wt ple, tuleb veel otsustada. RAS-i onkogeense aktiveerimise põhjustatud rakkude aberrantne hüperproliferatsioon Binaarsed variandid W5 tõepoolest pHippo funktsionaalse telje vallandaja.

Drosophilas hõlbustab Yki aktiveerimine kudede kasvu, pärssides p53 ja ASPP, pärssides seeläbi proapoptootilise geenireaktori ekspressiooni koe kasvu ajal. Sarnaselt võib tuuma YAP represseerida LATS2 ekspressiooni, pärssides replikatsiooni stressist põhjustatud vananemist, mida vahendab p21 psõltuv induktsioon.

HVEE.04.006 Sissejuhatus R-i ja andmestruktuuridesse

Huvitav on see, et see regulatsiooniviis võib olla kahesuunaline, võimaldades pl avaldada ka YAP-vastaseid aktiivsusi, kuna YAP inhibiitoriga Verteporfin põhjustab YAP sekvestreerumist tsütoplasmas, mida vahendab psõltuv transkriptsiooniline induktsioon σ.

Väga pahaloomulistes kasvajates taasasustatavates rakkudes, mida rikastavad kasvavad vähirakud pehmel maatriksil, kahjustatakse YAP tuumavalgu väiksemat lokaliseerimist tuumavalgu 1 NURP1 ekspressioonile. Samamoodi suurendab YAP hepatotsellulaarsete ja neeruvähirakkude tundlikkust kemoteraapia suhtes, suurendades p53 ekspressiooni ja aktiivsust. See funktsionaalne interaktsioon võib evolutsiooni käigus tugevalt säilida. Drosophilas interakteerub Yki apoptoosi esilekutsumiseks esivanemate ühe p53 geeniga Dmp Tuumorites, kus säilitatakse Binaarsed variandid W5, võib eriti oluline olla tuumorit supresseeriva YAP-p73 telje kärpimine.

Seda arvamust toetades juhib YAP uuesti ekspressioon YAP-puudulikes hulgimüeloomirakkudes apoptoosi, suurendades Binaarsed variandid W5 mitte p53 taset ja aktiivsust. Senescence ja Ploidy Apoptoosi roll tuumorit pärssiva mehhanismina on intuitiivne: see eemaldab replikatiivsest kogumist pöördumatult muundatud rakud. Kuid muudel juhtudel on vananemine raku valitud meetod pahaloomuliste rakkude paljunemise vältimiseks.

Üks tugev vananemise vallandaja on aneuploidsuse genotoksiline omandamine, mis võib tekkida siis, kui kromosoomid ei suuda mitoosi ajal korralikult eralduda. Tervete kromosoomide numbrilised muutused eelnevad sageli transformatsioonile ja on p53 võimsad indutseerijad.

Omakorda indutseerib aktiveeritud p53 transkriptsiooniliselt LATS2 ekspressiooni, luues positiivse tagasiside ahela tagamaks, et rakk säilitab õige DNA sisalduse 53, joonis 2. LATS2 ja p53 toimivad ka vastusena replikatsioonistressile, et indutseerida p21 ekspressiooni ja soodustada raku vananemist. Nagu enneaegse vananemise Werneri sündroomi korral ilmneb, on WRN-valgu funktsiooni kaotamine raku vananemist. SREBP1 ekspressioon on transkriptsiooniliselt represseeritud wt p53 poolt.

Indeed, the miRNA transcriptome associated with mutp53 substantially differs from that of wt p53, and is significantly enriched with miRNAs that putatively target Hippo pathway components. To unleash cells' pro-proliferative potential, mutp53 and YAP converge on additional facets of cell metabolism, beyond the aforementioned mevalonate pathway.

Intriguingly, glucose restriction selectively promotes both mutp53 and YAP degradation through autophagy. Ultimately, homeostasis represents a balance between stemness and differentiation, cell death and proliferation, and anabolism and catabolism. Given the important functions of the Hippo and p53 pathways in these processes, it is no wonder that they are profoundly intertwined.

Järeldused The complexity of Binaarsed variandid W5 pathways tends to increase over evolution, facilitated at least partially by gene duplications events, as seen for both the p53 family members and Hippo pathway components. In the case of the p53 and Hippo pathways, signaling integration is highly conserved, with multiple interaction nodes in organisms with no duplications of either TP53 or Hippo genes ie, Drosophila.

Interestingly, a significant portion of the cross-talk between the two pathways is dedicated to maintaining homeostasis between stemness and differentiation.

This may be related to the primordial and conserved role of Hippo components and p53 family members in germline protection and organismal development. Coordination of the p53 and Hippo tumor-suppressive pathways occurs on multiple levels simplified summary in Table 1. For example, LATS2 can bind directly to MDM2, the major negative regulator of p53, blocking the ability of MDM2 to target p53 for ubiquitin-dependent proteasomal degradation and resulting in p53 accumulation and activation.

This is reflected by reduced phosphorylation, conformational changes and alteration of transcriptional targets, all of which contribute to a mutant-like phenotype of wt p Comparing the expression levels of the core Hippo components in tumors with wt or mutp53 within each type of cancer reveals an interesting trend Figure 3.

In tumor types where the pressure to mutationally inactivate p53 is low exemplified by LAMLthe large proportion of tumors that retain wt p53 also preserve expression of the Hippo tumor-suppressive kinase module.

Interestingly in HNSCC Binaarsed variandid W5 which there is a strong pressure Binaarsed variandid W5 mutate TP53, tumors that retain wt p53 appear to compromise its function by downregulating the Hippo kinases. Binaarsed variandid W5, in this tumor type, CCNA is expressed at higher levels in mutp53 tumors, suggesting the existence of a transcriptionally active mutpYAP complex.

CDMA tehnoloogia põhitõed

Although only correlative, these observations may reflect the close-knit network of interactions between the two pathways, and its corruption in the Binaarsed variandid W5 of different malignant contexts.

Erinevat tüüpi vähiliikidel on Hippo — p53 telje inaktiveerimise iseloomulikud jooned. Rõhk wt p53 wt p53 funktsiooni keelamiseks inimese kasvajates on seotud jõehobu raja komponentide dereguleerimisega. Mõlemat tüüpi vähi korral on wt ja mutp53 juhtude osa näidatud ülemises osas TCGA andmed. Igas vähitüübis võrreldi Hippo tuuma komponentide ekspressiooni TCGA andmed tuumorite vahel wt või mutpga.

Täissuuruses pilt Järjest enam on tõendeid stsenaariumi kohta, kus saabuvad füsioloogilised signaalid dünaamiliselt dünaamiliselt kirjeldavad erinevate valkude funktsioone ja konformatsioonilisi seisundeid. Need konformatsioonilised seisundid võivad genereerida funktsionaalse spektri alates massist kuni mutandilaadse käitumiseni 'pseudomutant'isegi valkudes, mis on massiliselt järjestuse järgi.

Näiteks vallandavad spetsiifilised postitranslatsioonilised modifikatsioonid wt p53 konformatsioonis muutused, mis võivad vahendada selle võimet suhelda siduvate partneritega ja tugevdada pühendumist spetsiifilistele bioloogilistele protsessidele. Kui YAP seos TEAD-iga viib rakkude proliferatsioonini, epiteelist mesenhüümideni ülemineku, apoptoosi ja tuumorigeneesi pärssimiseni, siis YAP seondumine pga soodustab apoptoosi ja diferentseerumist.